JTC-801生物活性

描述 JTC-801 是一種具有選擇性的 opioid receptor-like1 (ORL1) receptor 抑制劑，其 Ki 值為 8.2 nM。

相關(guān)類別

信號通路 >> G 蛋白偶聯(lián)受體/G 蛋白 >> 阿片受體

信號通路 >> 神經(jīng)信號通路 >> 阿片受體

研究領(lǐng)域 >> 神經(jīng)疾病

靶點

Ki: 8.2?nM (ORL1)[2]

體外研究 JTC-801抑制[3H] - 傷害感受肽與HeLa細(xì)胞中表達(dá)的ORL1受體的結(jié)合，在[3H] - 傷害感受肽濃度為50pM時IC50值為94±8.6nm。 JTC-801弱抑制配體與人δ受體（IC50>10μM），κ受體（IC50>10μM）和μ受體（IC50 = 325nM）的結(jié)合。在大鼠腦皮質(zhì)膜中，JTC-801抑制ORL1受體（IC50 = 472nM）和μ受體（IC50 = 1831nM）。濃度為10μM的JTC-801逆轉(zhuǎn)了傷害感受肽對毛喉素誘導(dǎo)的環(huán)AMP水平增加的抑制作用（IC50：2.58μM，使用1nM的傷害感受肽）。僅JTC-801不影響環(huán)AMP的產(chǎn)生[1]。 JTC-801對ORL1受體，人阿片類μ-，κ-和δ-受體的親和力為8.2 nM，102.9 nM，1057.5 nM和8647.2 nM [2]。

體內(nèi)研究 JTC-801（≥0.01mg/ kg，iv或1mg / kg，po）拮抗小鼠中的傷害感受肽誘導(dǎo)的異常性疼痛。在小鼠熱板試驗中，JTC-801將暴露反應(yīng)潛伏期（ERL）延長至暴露的熱刺激，最小有效劑量（MED）為0.01 mg / kg（靜脈注射）或1 mg / kg（po）在大鼠福爾馬林試驗中，JTC- 801減少傷害性反應(yīng)的第一和第二階段，靜脈內(nèi)給藥的MED為0.01mg / kg或口服給藥為1mg / kg。 JTC-801的這種抗傷害感受作用不受納洛酮（10mg / kg，sc）的抑制。 JTC-801拮抗ORL1受體反應(yīng)，并且在急性疼痛動物模型中具有有效且有效的抗傷害感受作用，不僅通過靜脈內(nèi)注射而且還通過口服給藥[1]。 JTC-801（0.3 mg / kg）可降低小鼠鞘內(nèi)注射nociceptin誘導(dǎo)的異常性疼痛[2]。 JTC-801（6mg / kg ip，每日一次）可逆轉(zhuǎn)SPS引起的機(jī)械異常性疼痛，熱痛覺過敏，焦慮樣行為和皮質(zhì)醇降低。 JTC-801治療還可逆轉(zhuǎn)杏仁核和PAG中的NOP受體蛋白和mRNA上調(diào)。 JTC-801在SPS第21天阻斷血清，CSF，PAG和海馬中N / OFQ水平升高[3]。 JTC-801（0.05-5 mg / kg，ip）通過扭體試驗和甩尾試驗證實了N2O在129Sv小鼠中的鎮(zhèn)痛作用[4]。

激酶實驗 將表達(dá)人μ-阿片受體的CHO-K1細(xì)胞的膜懸浮于含有5mM MgCl 2和10％蔗糖的50mM Tris-HCl緩沖液（pH 7.4）中，在室溫下與0.33nM 3H標(biāo)記的二丙諾啡一起孵育2.5小時和各種濃度的JTC-801。使用Whatman 934-AH通過過濾收集膜，并用TopCount A9912V閃爍計數(shù)器計數(shù)放射性。用10μM納洛酮測定非特異性結(jié)合（6.4％）。通過從總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合來計算特異性結(jié)合。數(shù)據(jù)是平均值±SE（n = 3）。

動物實驗 通過福爾馬林刺激試驗檢測非特異性阿片拮抗劑納洛酮對JTC-801和嗎啡的抗傷害感受作用的拮抗作用。通過向每只大鼠的左后肢皮下注射50μL5％福爾馬林誘導(dǎo)肢體舔響應(yīng)。將前5分鐘（從注射福爾馬林后立即）和隨后的15分鐘（注射后15-30分鐘）分別指定為第一和第二階段。測量每個階段期間的肢體舔時間并用作疼痛的指示。在注射福爾馬林前15分鐘，皮下給予納洛酮（10mg / kg，溶于生理鹽水中）。在注射福爾馬林前5分鐘，將JTC-801和嗎啡溶解在5％山梨糖醇中，并分別以0.03和1.0mg / kg的劑量給予尾靜脈。在福爾馬林注射前60分鐘口服施用JTC-801（3.0mg / kg）和嗎啡（30mg / kg）。

參考文獻(xiàn)

[1]. Yamada H, et al. Pharmacological profiles of a novel opioid receptor-like1 (ORL(1)) receptor antagonist, JTC-801. Br J Pharmacol, 2002, 135(2), 323-332.

[2]. Shinkai H, et al. 4-Aminoquinolines: novel nociceptin antagonists with analgesic activity. J Med Chem, 2000, 43(24), 4667-4677.

[3]. Zhang Y, et al. Nociceptin/orphanin FQ peptide receptor antagonist JTC-801 reverses pain and anxiety symptoms in a rat model of post-traumatic stress disorder. Br J Pharmacol. 2015 Jan;172(2):571-82.

[4]. Koyama T, et al. Nociceptin receptor antagonist JTC-801 inhibits nitrous oxide-induced analgesia in mice. J Anesth. 2009;23(2):301-3.

 JTC-801物理化學(xué)性質(zhì)

沸點 580.9oC at 760mmHg

熔點 235℃

分子式 C26H26ClN3O2

分子量 447.957

閃點 305.1oC

精確質(zhì)量 447.171356

PSA 77.24000

LogP 6.97530

外觀性狀 tan

蒸汽壓 1.73E-13mmHg at 25°C

儲存條件 Desiccate at RT

水溶解性 DMSO: ≥20mg/mL