3-(三氟甲磺?；?-4-氟苯磺酰胺的制備方法

頻道：產(chǎn)品知識日期：2022-05-22 19:27:32 瀏覽：2965

背景及概述^[1]

3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺是一種有機中間體，可由間氯過氧苯甲酸為原料通過三步反應制備得到。3-(三氟甲磺?；?-4-氟苯磺酰胺可用于制備化合物ABT-263。

制備^[1-3]

報道一、

將甲基紫精鹽酸鹽(methyl viologen hydrochloride)(0.51g)于DMF(二甲基甲酰胺)(35mL)中的溶液在25℃用三氟甲基碘(trifluoromethyl iodide)飽和，用2?氟苯硫酚a(5.1g，4.24mL)和TEA(三乙胺)(8.8mL)處理，攪拌22小時，用水(240mL)稀釋，然后用乙醚萃取。將萃取物用1M NaOH、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，然后濃縮，得到5.33g 中間體b(68％收率)。

在25℃將中間體b(5.33g)于1∶1∶2四氯化碳/乙腈/水(336mL)中的溶液用高碘酸鈉(23.86g)和三氯化釕(III)水合物(77mg)處理，攪拌18小時，用二氯甲烷(50mL)稀釋，然后經(jīng)過硅藻土()過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。濃縮物經(jīng)過硅膠過濾，得到6.52g中間體c(77％收率)。

在120℃將中間體c(6.42g)于氯磺酸(5.6mL)中的溶液攪拌18小時，冷卻至25℃，然后移液到碎冰上?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，萃取物用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到5.71g中間體d(62％收率)。

在?78℃將中間體d(5.71g)于異丙醇(175mL)中的溶液用氫氧化銨(24mL) 處理1小時，攪拌1小時，用6M HCl(88mL)淬滅，溫熱至25℃，然后濃縮。將濃縮物與水混合，然后用乙酸乙酯萃取。對萃取物進行干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。濃縮物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到4.33g中間體3-(三氟甲磺?；?-4-氟苯磺酰胺(80％收率)。

報道二、

步驟1：二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸鹽

在室溫下，將85％的間氯過氧苯甲酸(6.1g)加入到二氯甲烷(100mL)中，加入1-氟-2- 碘苯(6g)，然后緩慢滴加三氟化硼乙醚(8.5mL)。所得反應液繼續(xù)在室溫下攪拌1.5小時后，冷卻至0℃，加入2-氟苯硼酸(4.2g)，恢復至室溫攪拌1小時。所得反應液直接加入裝有 200～300目硅膠(60g)的短柱中純化，以二氯甲烷(600mL)洗去雜質(zhì)，二氯甲烷/甲醇(20/1，1.2 L)洗得粗產(chǎn)品。濃縮除去溶劑后，用二氯甲烷(30mL)、乙醚(100mL)的混合液打漿，過濾干燥得產(chǎn)品(8.8g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19～8.22(m，2H)，7.66～7.72(m，2H)，7.29～7.38(m，4H)。

步驟2：1-氟-2-((三氟甲基)磺?；?苯

將二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸鹽(1.0g)、三氟亞甲磺酸鈉(507mg)、氧化亞銅(36mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反應液在氮氣保護下50℃攪拌過夜。然后將反應液冷卻至室溫，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得粗產(chǎn)品。經(jīng)柱層析純化，以石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫，得產(chǎn)品(1g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00～8.04(m，1H)，7.82～7.88(m，1H)，7.43～7.48(m，1H)， 7.33～7.38(m，1H)。

步驟3：3-(三氟甲磺?；?-4-氟苯磺酰胺

0℃下，1-氟-2-(三氟甲基磺酰基)苯(1g)，溶于氯磺酸(3mL)中，在氮氣保護下于120℃攪拌22小時。冷至室溫，加入二氯亞砜(1mL)，氮氣保護下于室溫反應24小時。然后將體系傾入-50℃的乙酸異丙酯與水的混合液中淬滅，升至室溫，分出有機相，重新冷卻至 -50℃，在氮氣保護下加入氨水(6mL)反應1小時。加入6M的鹽酸(10mL)淬滅反應，升至室溫，分出有機相，用4M的鹽酸溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，濃縮得粗產(chǎn)品。經(jīng)柱層析純化，以石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脫，得產(chǎn)品(1g)。

報道三、

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯的制備

2,4,6-三甲苯基-2-氟苯基碘鎓三氟甲基磺酸鹽(Sanford M 等 JACS, 2005, 127, 7330. 和 Widdowson, D. 等 Tetrahedron Letters 2000, 41, 5393.)(0.1g,0.204mmol)、三氟甲烷亞磺酸鈉(0.035g, 0.224mmol)和氧化銅(I)(2.92mg, 0.020mmol)稱重裝入裝備有磁性攪拌棒的反應器。添加N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，反應器被蓋上蓋子和在25℃加熱24小時。粗制的反應混合物的HPLC分析表明形成1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯。

4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯的制備

1-氟-2-((三氟甲基)磺?；?苯(80g)被裝入備有架空攪拌器，氮氣入口，冷凝器，洗滌器，溫度傳感器和熱浴的反應器。通過另外的漏斗慢慢地添加氯磺酸(307g)。然后加熱混合物直至120℃并且在120℃保持22小時?；旌衔锉焕鋮s至室溫。在一次加料中在環(huán)境溫度將亞硫酰氯(118g)添加到該反應混合物。在25℃攪拌該混合物24小時。取出樣品并且HPLC顯示出反應完成，其中1.1%的磺酸剩下。乙酸異丙酯(775g)被冷卻至-50℃。水(600g)被裝入乙酸異丙酯溶液。通過另外的漏斗將反應混合物慢慢地轉(zhuǎn)移到乙酸異丙酯/冰混合物。在添加期間內(nèi)部溫度增加到0.8℃。將冷反應混合物升溫15℃并且分離各層。有機層用于下一步而沒有分離。

3-(三氟甲磺?；?-4-氟苯磺酰胺的制備

將上述溶液被裝入備有架空攪拌器，氮氣入口，溫度傳感器和冷卻浴的燒瓶。使用丙酮/干冰浴，溶液被冷卻至-50℃。通過另外的漏斗，將氫氧化銨(238g)溶液慢慢地添加到反應混合物。內(nèi)部溫度被保持在約-40℃。HPLC顯示反應完成。溶液被冷卻至-60℃。6NHCl(600g)被慢慢地添加到反應混合物來保持溫度低于-35℃。使混合物升溫至室溫。分離各層，和有機層用375g的4NHCl洗滌兩次。在真空條件下蒸餾有機層，浴溫為40-50℃。甲苯(700g)被添加到殘余物，在室溫攪拌該混合物1小時。過濾混合物并且用甲苯洗滌，獲得標題化合物。