2-氟-5-吡啶硼酸的CAS號是351019-18-6，分子式為C5H5BFNO2，分子量為140.91[1]。熔點(diǎn)為177-178°C (dec.)，沸點(diǎn)為311.5±52.0 °C(Predicted)，密度為1.34±0.1 g/cm3(Predicted)。酸度系數(shù)為6.97±0.10(Predicted)。

圖1 2-氟-5-吡啶硼酸的結(jié)構(gòu)。

合成

圖2 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路線[2]。

將正丁基鋰(15%己烷，3.6 mL, 5.76 mmol, 1.2等量)加入到干燥的醚(5 mL)中，在N2氣氛下，冷卻至-78℃。滴加5-溴-2-氟吡啶(0.5 mL, 4.86 mmol, 1等量)的干醚(3 mL)溶液，得到的黃色沉淀在-78℃攪拌45分鐘。加入三甲基硼酸鹽(0.66 mL, 5.83 mmol, 1.2等量)，反應(yīng)加熱至室溫，然后攪拌1小時。反應(yīng)混合物用5%氫氧化鈉水溶液(25 mL)處理，在冰中冷卻，用3m鹽酸酸化，直到中性pH(通用指示紙)。用乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取溶液，有機(jī)相結(jié)合，用MgSO4烘干。通過減壓蒸發(fā)除去溶劑得到棕黃色固體，用10%的乙酸乙酯/石油醚洗滌得到3.85 (456 mg, 73%)的2-氟-5-吡啶硼酸。熔點(diǎn)是 190-191 degc。

圖3 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路線[3]。

配備回流冷凝器和溫度探頭的72L反應(yīng)器。向反應(yīng)器中加入5-溴-2-氟吡啶（1.17升，0.568摩爾）、甲苯（18.2升）和硼酸三異丙酯（3.13升，0.68摩爾，1.2當(dāng)量）并攪拌。向反應(yīng)器中加入四氫呋喃（4.4升），并將反應(yīng)混合物冷卻至-35至-50℃。在保持-35至-45°C的溫度的同時，小心地將正丁基鋰（2.5 M己烷溶液，5.44 L，0.68 mol，1.2當(dāng)量）添加到反應(yīng)器中。5小時后，認(rèn)為反應(yīng)完成，并將反應(yīng)混合物加熱至-15至-20°C。向反應(yīng)器中加入2M HCl（11.80L），同時將溫度保持在-15°C和0°C之間。將反應(yīng)混合物在18至23℃下攪拌（16小時），并分離相。然后用6M氫氧化鈉（6.0L）提取有機(jī)物。在反應(yīng)器中混合酸性和堿性水相，并添加6M HCl（2.5L），直到達(dá)到pH 7.5。然后向水相中加入氯化鈉（6.0kg）。然后用THF（3x20L）萃取水相。合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥并濃縮，得到1300g棕黃色固體2-氟-5-吡啶硼酸（粗產(chǎn)率81%）。

圖4 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路線[4]。

向500 mL三頸燒瓶中裝入甲苯（85 mL）并冷卻至-60°C以下，在10分鐘內(nèi)滴加n-BuLi（1.6 M己烷溶液，48.6 mL，77.8 mmol）。在內(nèi)部溫度達(dá)到-60°C后，滴加3-溴吡啶（6.8 mL，70.7 mmol）甲苯（30 mL）溶液，以保持內(nèi)部溫度低于-50°C。沉淀棕黑色固體，攪拌所得漿液20分鐘。滴加THF（30 mL）以保持內(nèi)部溫度低于-50℃，攪拌所得漿液15分鐘。通過注射器向漿液中加入一份硼酸三異丙酯（19.6 mL，84.9 mmol）。將溶液加熱至-15℃，用HCl（aq）（2.7 N，70.0 mL）猝滅反應(yīng)，并將溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗。收集水層，用水（10 mL）洗滌有機(jī)層，并用NaOH（aq）（10 N）將合并的水層中和至pH 7，并用THF（200 mL x 1，125 mL x 2）提取。真空濃縮合并的有機(jī)物，將殘留物溶解在THF/CH3OH（1:140ml）中，過濾，并用CH3CN稀釋至300ml。通過蒸餾將溶劑切換至CH3CN并濃縮至100ml。通過過濾收集固體，為灰白色固體6-氟吡啶-3-基-3-硼酸。然后對上述產(chǎn)物用n-BuLi（1.6M己烷溶液，19.5ml，31.3mmol）、硼酸三異丙酯（7.9ml，34.1mmol）和HCl（aq）（2.7N，28.4mL）處理，得到2-氟-5-吡啶硼酸（3.0g，74%產(chǎn)率），為棕黃色固體。

應(yīng)用

吡啶硼酸是芳基硼酸的一個重要分支，是目前芳基硼酸中應(yīng)用最廣泛，需求量最大的一種[5-6]。值得一提的是，2-氟-5-吡啶硼酸是一個重要的醫(yī)藥中間體，可作為甾族化合物、磺胺類、抗組胺類及螺環(huán)酰胺類等藥物的合成原料[7]。其中，吡啶硼酸類化合物是近年來發(fā)現(xiàn)的較好的中間體，根據(jù) Suzuki 芳基偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制，利用2-氟-5-吡啶硼酸化合物可以在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)吡啶環(huán)與其他芳雜環(huán)的對接[8]。因此，2-氟-5-吡啶硼酸類中間體產(chǎn)品的市場需求量極為巨大，市場前景廣闊。

儲存條件

2-氟-5-吡啶硼酸需在密閉，陰涼，通風(fēng)干燥處下保存，其帶有刺激性，避免直接接觸，是一種化工中間體，遠(yuǎn)離氧化物。

參考文獻(xiàn)

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[5] Y. Li, J. Lin, W. Chi, P. Qiu, S. Wu, Preparation of pyridinyl oxazole derivatives as herbicide, Dongguan HEC Pesticides R&D Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 30pp.

[6] T. Shunto, A. Hirokawa, S. Saito, E. Okabe, H. Saito, 5-(2-fluoroalkoxy)pyridine derivative, liquid-crystal composition containing it, and display device using the composition, Chisso Corp., Japan . 1998, p. 13 pp.

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[8] Y. Yang, T. Cheng, D. Liu, Y. Wu, Y. Ren, D. Lin, X. Lu, Z. Wei, S. Zheng, X. Zhang, S. Zhao, Preparation of pyrimidine derivatives as FGFR4 inhibitors, Qilu Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 65pp.